Acute Phase Proteins in Feline Medicine Acute phase proteins response in feline natural infection by hemotropic mycoplasmas (hemoplasmas), in feline pyometra and in feline spontaneous malignant mammary tumors
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2020-05-08
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The acute phase response (APR) is a component of the host innate defense system, characterized by a very sensitive and non-specific systemic reaction of the organism, that develops when animals are exposed to an inflammatory stimulus of different etiology. The APR is a very fast reaction, which develops before stimulation of the specific immune response, and often even before the development of clinical signs, therefore is considered one of the earliest markers of any pathological process or disease. The APR purposes are to prevent further tissue damage, remove the cause of the insult, and to restore the normal function and the homeostasis of the organism. Fever, leukocytosis and changes in concentrations of several serum proteins – designated acute phase proteins (APP) - are considered the principal hallmarks of the APR.
Acute phase proteins are serum proteins which concentrations are altered by more than 25% in relation to their basal level in response to an inflammatory stimulus. During the APR, serum concentration of some proteins will increase - positive APP, and of others will decrease - negative APP. Based on the magnitude and behavior of increase, positive APP are classified as minor, moderate or major responders. Each species has its characteristic positive and negative APP. In the cat, serum amyloid A (SAA) and α1-acid glycoprotein (AGP) are considered major positive APP, haptoglobin (Hp), ceruloplasmin (Cp) and fibrinogen (Fb) are considered moderate APP, and albumin is considered the principal negative APP. Determination of APP profiles that include at least one positive major, one positive moderate and one negative APP are recommended over determination of single APP, in order to obtain a better differentiation between pathological states and to provide more information on the evolution of the disease.
The APP are being increasingly used in human and in veterinary medicine as biomarkers of general health screening, and of diagnosis, prognosis and monitoring of the evolution and response to treatment of different diseases. In addition, recent investigations described new clinically useful analytes that present an APP behavior, and also have led to the discovery of possible new clinical applications of the APP, namely in treatment of different diseases. Even though the APP are routinely used in clinical practice in human medicine, their clinical application in veterinary medicine, particularly in feline medicine, is still scarce. Therefore, the main aim of this investigation was to contribute to the knowledge of the clinical applications of APP in feline medicine, through the study of the APP response in different feline conditions, including inflammatory, infectious and neoplastic diseases. To the authors’ knowledge, these were the first studies to comprehensively evaluate the APP response in cats naturally infected with hemoplasmas, including infections with one agent and co-infections with different species of hemoplasmas, in cats with pyometra and in cats with spontaneous malignant mammary tumors. All these feline conditions induced and APP response.
The APP response in cats naturally infected (single and co-infections) with hemotropic mycoplasmas was evaluated through determination of serum concentrations of SAA, Hp and albumin in 48 cats infected with hemoplasmas, and in 10 healthy control cats. Of the 48 infected animals, 25 cats were infected with Candidatus Mycoplasma haemominutum, 12 cats were co-infected with Candidatus Mycoplasma haemominutum and Mycoplasma haemofelis, 7 cats were co-infected with Candidatus Mycoplasma haemominutum and Candidatus Mycoplasma haematoparvum-like, and 4 cats were infected with other Mycoplasma species. The overall group of infected cats (including symptomatic and asymptomatic animals) had significantly higher Hp and lower albumin than controls, and a tendency for higher concentrations of SAA was also observed in infected cats than in controls. Symptomatic cats had significantly higher SAA and Hp, and lower albumin than asymptomatic animals, and also than controls. Asymptomatic cats had significantly higher Hp than controls. According with these results, feline natural infection with hemoplasmas is associated with development of an APP response, and Hp could be a clinically useful biomarker of the subclinical infections with hemotropic mycoplasmas. The magnitude of the APP response was similar in cats infected with one agent and cats co-infected with different species of hemoplasmas.
The APP response in feline pyometra, at diagnosis and during the post-operative period, was assessed by determination of an APP panel composed by two positive - SAA and Hp, and one negative APP - albumin, in serum samples of 23 queens with pyometra and of 13 healthy control queens submitted to elective ovariohysterectomy. The APP were determined before surgery in all queens included in the study (n = 36), and were also determined in 11 queens of the pyometra group at days two and 10 after surgery. At diagnosis, queens with pyometra had serum concentrations of SAA and Hp significantly higher, and of albumin significantly lower than controls. Moreover, concentrations of APP were significantly different, with a tendency to return to physiologic levels, at day 10 after surgery than before surgery. These results suggest that APP could be potentially useful biomarkers in diagnosis and assessment of the post-operative period in feline pyometra.
The APP response, their relation with clinical and histological findings, and their prognostic value in feline spontaneous malignant mammary tumors were evaluated through determination of an APP panel, that included two positive - SAA and Hp, and four negative APP - albumin, butyrylcholinesterase (BChE), insulin-like growth factor 1 (IGF1) and paraoxonase 1 (PON1), in serum samples of 50 queens with mammary adenocarcinomas and of 12 healthy control cats. According with our results, feline malignant mammary tumors are associated with an APP response, and different clinical and histological features of mammary tumors influence significantly the inflammatory response, including bigger size, ulceration, lymphovascular neoplastic invasion, metastasis in regional lymph nodes and distant organs, advanced clinical stage of the disease, histological type, higher histological grade, necrosis and higher proliferative activity. Furthermore, some of these analytes proved to have prognostic value. At diagnosis, increases in serum Hp and decreases in albumin may suggest tumor metastization; and increases in SAA during the course of the disease may suggest development of metastasis in distant organs. Decreased serum albumin at diagnosis was associated with a longer survival, and serum BChE < 1.15 μmol/ml.min at diagnosis was associated with a shorter survival time on multivariate analysis.
A resposta de fase aguda (RFA) é um componente do sistema imunitário inato do hospedeiro, caracterizada por uma reação sistémica muito sensível e inespecífica do organismo, que se desenvolve quando os animais são expostos a um estímulo inflamatório de diferentes etiologias. A RFA é uma reação muito rápida, que se desenvolve antes da resposta imunitária específica, muitas vezes mesmo antes do desenvolvimento de sinais clínicos, pelo que é considerada um dos primeiros marcadores de qualquer processo ou doença. Os objetivos da RFA são limitar as lesões dos tecidos, eliminar a causa da agressão e restaurar a função normal e a homeostasia do organismo. O desenvolvimento de febre, de leucocitose e de alterações nas concentrações de diversas proteínas séricas - designadas proteínas de fase aguda (PFA) - são considerados os principais biomarcadores da RFA. As PFA são proteínas séricas cujas concentrações são alteradas em mais de 25% em relação ao seu nível basal em resposta a um estímulo inflamatório. Durante a RFA, a concentração sérica de algumas proteínas aumenta - PFA positivas, e de outras diminui - PFA negativas. De acordo com a magnitude e o comportamento do aumento, as PFA positivas são classificadas como reativos menores, moderados ou maiores. Cada espécie tem as suas PFA positivas e negativas características. No gato, a proteína sérica amilóide A (PSAA) e a glicoproteína α1 ácida (GPA) são consideradas PFA positivas maiores, a haptoglobina (Hp), a ceruloplasmina (Cp) e o fibrinogénio (Fb) são consideradas PFA moderadas, e a albumina é considerada a principal PFA negativa. A determinação de perfis de PFA que incluam pelo menos uma PFA positiva maior, uma PFA positiva moderada e uma PFA negativa é recomendada sobre a determinação de PFA individuais, porque permite uma melhor diferenciação entre estados patológicos e uma melhor avaliação da evolução da doença. A utilização clínica das PFA tem vindo a aumentar nos últimos anos em medicina humana e, embora em menor extensão, também em medicina veterinária. As PFA são usadas na avaliação do estado geral de saúde, e como biomarcadores de diagnóstico, prognóstico e monitorização da evolução e da resposta ao tratamento de diferentes doenças. Mais, para além das PFA “clássicas”, estudos recentes identificaram novos analitos clinicamente úteis que apresentam um comportamento de PFA, e permitiram também a descoberta de possíveis novas aplicações clínicas das PFA, nomeadamente da sua aplicação / modulação no tratamento de diferentes doenças. As PFA são usadas rotineiramente na prática clínica em medicina humana, no entanto, a sua aplicação clínica na medicina veterinária, particularmente na medicina felina, ainda é limitada. O principal objetivo desta investigação foi contribuir para o conhecimento da utilização clínica das PFA na medicina felina, através do seu estudo em diferentes processos, nomeadamente doenças inflamatórias, infecciosas e neoplásicas. Que tenhamos conhecimento, estes foram os primeiros estudos a avaliar a resposta das PFA em gatos infectados de forma natural por hemoplasmas (infecções com um agente e co-infecções com diferentes espécies de hemoplasmas), em gatas com piómetra e em gatas com tumores mamários malignos espontâneos. Todos estes processos induziram uma resposta das PFA. A resposta das PFA em gatos infectados de forma natural por micoplasmas hemotrópicos (infeção com um agente ou co-infecções), foi avaliada através da determinação das concentrações séricas de PSAA, Hp e albumina em 48 gatos infectados com hemoplasmas e em 10 gatos saudáveis. Dos 48 animais infectados, 25 gatos estavam infectados com Candidatus Mycoplasma haemominutum, 12 gatos estavam co-infectados com Candidatus Mycoplasma haemominutum e Mycoplasma haemofelis, 7 gatos estavam co-infectados com Candidatus Mycoplasma haemominutum e Candidatus Mycoplasma haematoparvum-like e 4 animais estavam infectados com outras espécies de Mycoplasma. O grupo de gatos infectados (n = 48, incluindo animais sintomáticos e assintomáticos) apresentou concentrações séricas de Hp e albumina significativamente mais altas do que os controlos; e também uma tendência para apresentar valores séricos de PSAA mais elevados do que animais do grupo controlo. Os gatos sintomáticos apresentaram valores de PSAA e Hp significativamente mais altos, e de albumina mais baixos do que os animais assintomáticos, e também que os controlos. Os gatos assintomáticos apresentaram os valores de Hp significativamente mais elevados do que os controlos. Estes resultados mostram que a infecção natural por hemoplasmas em gatos está associada ao desenvolvimento de uma resposta das PFA, e que a Hp pode ser um biomarcador das infecções subclínicas. A magnitude da resposta das PFA foi semelhante em gatos infectados com um agente e em gatos co-infectados com diferentes espécies de hemoplasmas. A resposta das PFA em gatas com piómetra, no momento do diagnóstico e no período pós-cirúrgico, foi avaliada através da determinação de um painel de PFA composto por duas PFA positivas - PSAA e Hp, e uma PFA negativa – albumina, no soro de 23 gatas com piómetra e de 13 gatas saudáveis submetidas a ovariohisterectomia eletiva. A resposta das PFA foi determinada antes da cirurgia em todas as gatas incluídas no estudo (n = 36), e também em 11 gatas doentes nos dias dois e 10 após a cirurgia. No momento do diagnóstico, as gatas com piómetra apresentaram concentrações séricas de PSAA e Hp significativamente mais elevadas, e de albumina significativamente menores do que as gatas do grupo controlo. Além disso, nas gatas doentes (n = 11), as concentrações de PFA foram significativamente diferentes, com tendência a retornar aos níveis fisiológicos, no dia 10 após a cirurgia em relação ao momento do diagnóstico. Estes resultados sugerem que as PFA poderão ser biomarcadores potencialmente úteis no diagnóstico e avaliação do período pós-cirúrgico da piómetra felina. A resposta das PFA, a influência de diferentes características clínicas e histológicas, e o seu valor prognóstico nos tumores mamários malignos espontâneos em gatas foram avaliados através da determinação de um painel de PFA que incluiu duas PFA positivas - PSAA e Hp, e quatro PFA negativas - albumina, butirilcolinesterase (BCE), fator de crescimento semelhante à insulina do tipo 1 (FCSI1) e paraoxonase 1 (PON1), em amostras de soro de 50 gatas com adenocarcinomas mamários e de 12 gatas saudáveis. De acordo com os nossos resultados, os tumores mamários felinos malignos induzem uma resposta das PFA, e diferentes características clínicas e histológicas dos tumores mamários influenciam significativamente a resposta inflamatória, incluindo maior tamanho, ulceração, invasão neoplásica linfovascular, metástases nos linfonodos regionais e órgãos à distância, estadio clínico da doença, tipo histológico, grau histológico, necrose e atividade proliferativa. Além disso, alguns destes analitos provaram ter valor prognóstico. Ao diagnóstico, o aumento da Hp sérica e a diminuição da albumina podem sugerir metastização do tumor; e o aumento da PSAA durante o curso da doença pode sugerir o desenvolvimento de metástases em órgãos à distância. No momento do diagnóstico, a presença de uma diminuição da albumina sérica foi associada a um maior tempo de sobrevida, e uma concentração sérica de BCE < 1,15 μmol / ml.min foi associada a um menor tempo de sobrevida em análise multivariada.
A resposta de fase aguda (RFA) é um componente do sistema imunitário inato do hospedeiro, caracterizada por uma reação sistémica muito sensível e inespecífica do organismo, que se desenvolve quando os animais são expostos a um estímulo inflamatório de diferentes etiologias. A RFA é uma reação muito rápida, que se desenvolve antes da resposta imunitária específica, muitas vezes mesmo antes do desenvolvimento de sinais clínicos, pelo que é considerada um dos primeiros marcadores de qualquer processo ou doença. Os objetivos da RFA são limitar as lesões dos tecidos, eliminar a causa da agressão e restaurar a função normal e a homeostasia do organismo. O desenvolvimento de febre, de leucocitose e de alterações nas concentrações de diversas proteínas séricas - designadas proteínas de fase aguda (PFA) - são considerados os principais biomarcadores da RFA. As PFA são proteínas séricas cujas concentrações são alteradas em mais de 25% em relação ao seu nível basal em resposta a um estímulo inflamatório. Durante a RFA, a concentração sérica de algumas proteínas aumenta - PFA positivas, e de outras diminui - PFA negativas. De acordo com a magnitude e o comportamento do aumento, as PFA positivas são classificadas como reativos menores, moderados ou maiores. Cada espécie tem as suas PFA positivas e negativas características. No gato, a proteína sérica amilóide A (PSAA) e a glicoproteína α1 ácida (GPA) são consideradas PFA positivas maiores, a haptoglobina (Hp), a ceruloplasmina (Cp) e o fibrinogénio (Fb) são consideradas PFA moderadas, e a albumina é considerada a principal PFA negativa. A determinação de perfis de PFA que incluam pelo menos uma PFA positiva maior, uma PFA positiva moderada e uma PFA negativa é recomendada sobre a determinação de PFA individuais, porque permite uma melhor diferenciação entre estados patológicos e uma melhor avaliação da evolução da doença. A utilização clínica das PFA tem vindo a aumentar nos últimos anos em medicina humana e, embora em menor extensão, também em medicina veterinária. As PFA são usadas na avaliação do estado geral de saúde, e como biomarcadores de diagnóstico, prognóstico e monitorização da evolução e da resposta ao tratamento de diferentes doenças. Mais, para além das PFA “clássicas”, estudos recentes identificaram novos analitos clinicamente úteis que apresentam um comportamento de PFA, e permitiram também a descoberta de possíveis novas aplicações clínicas das PFA, nomeadamente da sua aplicação / modulação no tratamento de diferentes doenças. As PFA são usadas rotineiramente na prática clínica em medicina humana, no entanto, a sua aplicação clínica na medicina veterinária, particularmente na medicina felina, ainda é limitada. O principal objetivo desta investigação foi contribuir para o conhecimento da utilização clínica das PFA na medicina felina, através do seu estudo em diferentes processos, nomeadamente doenças inflamatórias, infecciosas e neoplásicas. Que tenhamos conhecimento, estes foram os primeiros estudos a avaliar a resposta das PFA em gatos infectados de forma natural por hemoplasmas (infecções com um agente e co-infecções com diferentes espécies de hemoplasmas), em gatas com piómetra e em gatas com tumores mamários malignos espontâneos. Todos estes processos induziram uma resposta das PFA. A resposta das PFA em gatos infectados de forma natural por micoplasmas hemotrópicos (infeção com um agente ou co-infecções), foi avaliada através da determinação das concentrações séricas de PSAA, Hp e albumina em 48 gatos infectados com hemoplasmas e em 10 gatos saudáveis. Dos 48 animais infectados, 25 gatos estavam infectados com Candidatus Mycoplasma haemominutum, 12 gatos estavam co-infectados com Candidatus Mycoplasma haemominutum e Mycoplasma haemofelis, 7 gatos estavam co-infectados com Candidatus Mycoplasma haemominutum e Candidatus Mycoplasma haematoparvum-like e 4 animais estavam infectados com outras espécies de Mycoplasma. O grupo de gatos infectados (n = 48, incluindo animais sintomáticos e assintomáticos) apresentou concentrações séricas de Hp e albumina significativamente mais altas do que os controlos; e também uma tendência para apresentar valores séricos de PSAA mais elevados do que animais do grupo controlo. Os gatos sintomáticos apresentaram valores de PSAA e Hp significativamente mais altos, e de albumina mais baixos do que os animais assintomáticos, e também que os controlos. Os gatos assintomáticos apresentaram os valores de Hp significativamente mais elevados do que os controlos. Estes resultados mostram que a infecção natural por hemoplasmas em gatos está associada ao desenvolvimento de uma resposta das PFA, e que a Hp pode ser um biomarcador das infecções subclínicas. A magnitude da resposta das PFA foi semelhante em gatos infectados com um agente e em gatos co-infectados com diferentes espécies de hemoplasmas. A resposta das PFA em gatas com piómetra, no momento do diagnóstico e no período pós-cirúrgico, foi avaliada através da determinação de um painel de PFA composto por duas PFA positivas - PSAA e Hp, e uma PFA negativa – albumina, no soro de 23 gatas com piómetra e de 13 gatas saudáveis submetidas a ovariohisterectomia eletiva. A resposta das PFA foi determinada antes da cirurgia em todas as gatas incluídas no estudo (n = 36), e também em 11 gatas doentes nos dias dois e 10 após a cirurgia. No momento do diagnóstico, as gatas com piómetra apresentaram concentrações séricas de PSAA e Hp significativamente mais elevadas, e de albumina significativamente menores do que as gatas do grupo controlo. Além disso, nas gatas doentes (n = 11), as concentrações de PFA foram significativamente diferentes, com tendência a retornar aos níveis fisiológicos, no dia 10 após a cirurgia em relação ao momento do diagnóstico. Estes resultados sugerem que as PFA poderão ser biomarcadores potencialmente úteis no diagnóstico e avaliação do período pós-cirúrgico da piómetra felina. A resposta das PFA, a influência de diferentes características clínicas e histológicas, e o seu valor prognóstico nos tumores mamários malignos espontâneos em gatas foram avaliados através da determinação de um painel de PFA que incluiu duas PFA positivas - PSAA e Hp, e quatro PFA negativas - albumina, butirilcolinesterase (BCE), fator de crescimento semelhante à insulina do tipo 1 (FCSI1) e paraoxonase 1 (PON1), em amostras de soro de 50 gatas com adenocarcinomas mamários e de 12 gatas saudáveis. De acordo com os nossos resultados, os tumores mamários felinos malignos induzem uma resposta das PFA, e diferentes características clínicas e histológicas dos tumores mamários influenciam significativamente a resposta inflamatória, incluindo maior tamanho, ulceração, invasão neoplásica linfovascular, metástases nos linfonodos regionais e órgãos à distância, estadio clínico da doença, tipo histológico, grau histológico, necrose e atividade proliferativa. Além disso, alguns destes analitos provaram ter valor prognóstico. Ao diagnóstico, o aumento da Hp sérica e a diminuição da albumina podem sugerir metastização do tumor; e o aumento da PSAA durante o curso da doença pode sugerir o desenvolvimento de metástases em órgãos à distância. No momento do diagnóstico, a presença de uma diminuição da albumina sérica foi associada a um maior tempo de sobrevida, e uma concentração sérica de BCE < 1,15 μmol / ml.min foi associada a um menor tempo de sobrevida em análise multivariada.
Descrição
Tese de Doutoramento em Ciências Veterinárias
Palavras-chave
acute phase proteins , acute phase reaction