Evaluation of the Nanoencapsulation Effects on the Anti-proliferative Activity of Monoterpenes using Human Skin Cell Models
Data
2018-01-30
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Resumo
In the last few decades considerable attention by the pharmaceutical field has been paid to the incorporation of nanotechnology in the production of new drug delivery systems (DDS). In the turn of the millennium several research groups centered their attention in the proficient features of lipid nanoparticles (L-NPs). The reduced particle size, large surface area, biocompatible and biodegradable nature, high payload, possibility of controlled release of the active pharmaceutical ingredient (API) and the facility of large scale production are some of the appealing advantages of L-NPs. Moreover, with regards to topical administration L-NPs possess particular occlusive properties that enhance skin hydration and elasticity.
Currently, phytochemicals, in particular, monoterpenes extracted from plant essential oils have proved their beneficial medicinal properties. Linalool (C10H18O) is one of the main organic compounds found in the essential oil of numerous plant species. Several recent reports indicate that linalool has a wide range of bioactive properties, among them, the anti-proliferative and anti-cancer, are the main focus of research by the scientific community.
Nevertheless, the promising therapeutic effects of linalool are limited by its poor water-solubility and volatility. Recently, the encapsulation of linalool in DDS has demonstrated to overcome the compound physicochemical limitations increasing its bioavailability, permeability and retention in the target cells which, ultimately, results in increased therapeutic efficacy. The main aim of the present dissertation was the encapsulation of linalool by developing monoterpene-loaded lipid nanoparticles, namely solid lipid nanoparticles (SLN), intended for topical delivery.
The linalool-loaded SLN dispersions were successfully produced by hot high pressure homogenization and optimized applying an experimental full factorial design. The physicochemical properties of the linalool-loaded SLN dispersions produced in the scope of this work were evaluated resorting to the following methods: dynamic light scattering (DLS), electrophoretic light scattering (ELS), X-ray diffraction (XRD), differential scanning calorimetry (DSC), attenuated total reflectance – Fourier transform infrared spectroscopy (ATR-FTIR) and a recent accelerated analytical centrifuge (LUMiSizer®) which assessed dispersion stability. Furthermore, in order to effectively confirm the encapsulation of linalool the encapsulation efficiency, loading capacity and kinetic release profile were determined. Furthermore, to ensure the biocompatibility of the linalool-loaded SLNs a cytotoxicity study was performed in skin cellular models. At last, to provide the appropriate consistency for topical
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administration the linalool-loaded SLN obtained were incorporated in hydrogels and
characterized resorting to a texture profile analyzer.
The nanoencapsulation of linalool in SLN was effectively performed with efficiency
values superior to 92 %. Nevertheless, the linalool-loaded SLN dispersions produced have
limited storage stability that can be easily overcome. Particularly, in the tumoral skin cellular
model linalool-loaded SLNs exerted cytotoxic effects at the highest tested concentration
showing promising results. The incorporation of the linalool-loaded SLN in the hydrogels owed
interesting insights concerning important parameters that can enhance the formulation
performance.
In sum, the encapsulation of monoterpenes in DDS enhances their anti-proliferative and
anti-cancer properties. Therefore, monoterpene encapsulation in L-NPs may constitute a
valuable and safer alternative to the conventional chemotherapeutic agents used in cancer
therapy.
Nas últimas décadas, a indústria farmacêutica tem vindo a valorizar a incorporação da nanotecnologia na produção de novos sistemas de administração de fármacos. Na mudança de milénio, vários grupos de investigação centraram a sua atenção nas características vantajosas das nanopartículas lipídicas. O tamanho reduzido, ampla superfície específica, natureza biocompatível e biodegradável, elevada capacidade de encapsulação, possibilidade de libertação controlada e a facilidade de produção à larga escala constituem algumas das vantagens das nanopartículas lipídicas. Para além disso, no que diz respeito à administração tópica, possuem propriedades oclusivas particulares que melhoram a hidratação e a elasticidade da pele. Actualmente, os fitoquímicos, especialmente, os monoterpenos extraídos dos óleos essenciais das plantas têm provado as suas propriedades medicinais. O linalol (C10H18O) é um dos principais compostos orgânicos presentes nos óleos essenciais de numerosas espécies de plantas. Vários estudos recentes indicam que o linalol tem uma ampla gama de propriedades bioactivas sendo, os efeitos anticancerígenos, o principal foco de pesquisa da comunidade científica. Os promissores efeitos terapêuticos do linalol são todavia limitados pela sua baixa solubilidade em água e pela sua volatilidade. Recentemente, a encapsulação do linalol em nanopartículas revelou ultrapassar as limitações físico-químicas do composto aumentando a biodisponibilidade, a permeabilidade e a retenção nas células alvo, o que, conduz a um aumento da eficácia terapêutica. O principal objectivo da presente dissertação foi encapsular o linalol em nanopartículas lipídicas sólidas para uma potencial administração tópica. As nanopartículas carregadas com linalol foram produzidas com sucesso pela técnica de homogenização a alta pressão e optimizidas através da aplicação de um desenho factorial. As propriedades físico-químicas das nanopartículas produzidas no âmbito deste trabalho foram avaliadas recorrendo aos seguintes métodos: dispersão de luz dinâmica e electroforética, difracção de raios-X, calorimetria de varrimento diferencial, espectroscopia de infravermelhos e LUMiSizer®, uma centrífuga analítica de aceleração que avalia a estabilidade das dispersões. Além disso, para confirmar a encapsulação do linalol determinou-se a eficiência de encapsulação, capacidade de carga e o perfil de libertação cinético. Adicionalmente, para garantir a biocompatibilidade das nanopartículas, foi realizado um estudo de citotoxicidade em modelos celulares de pele humana. Por fim, de forma a prover uma consistência adequada para xiv administração tópica as nanopartículas obtidas foram incorporadas em hidrogeles e caracterizadas recorrendo a um texturómetro. A encapsulação do linalol foi efectivamente realizada com valores de eficiência superiores a 92 %. No entanto, as nanopartículas produzidas têm uma estabilidade limitada quando armazenadas o que pode ser facilmente resolvido. Particularmente, na linha celular tumoral as nanopartículas carregadas com o linalol exerceram efeitos citotóxicos nas concentrações mais altas, o que se traduz em resultados promissores. A incorporação das nanopartículas em hidrogeles revelou percepções interessantes no que diz respeito aos parâmetros cruciais para aumentar a performance da formulação. Em suma, a encapsulação de monoterpenos em sistemas de administração de fármacos reforça as suas propriedades antiproliferativas e anticancerígenas. Desta forma, a encapsulação de monoterpenos em nanopartículas lipídicas pode constituir uma valiosa e segura alternativa aos convencionais agentes quimioterapêuticos usados na terapia oncológica.
Nas últimas décadas, a indústria farmacêutica tem vindo a valorizar a incorporação da nanotecnologia na produção de novos sistemas de administração de fármacos. Na mudança de milénio, vários grupos de investigação centraram a sua atenção nas características vantajosas das nanopartículas lipídicas. O tamanho reduzido, ampla superfície específica, natureza biocompatível e biodegradável, elevada capacidade de encapsulação, possibilidade de libertação controlada e a facilidade de produção à larga escala constituem algumas das vantagens das nanopartículas lipídicas. Para além disso, no que diz respeito à administração tópica, possuem propriedades oclusivas particulares que melhoram a hidratação e a elasticidade da pele. Actualmente, os fitoquímicos, especialmente, os monoterpenos extraídos dos óleos essenciais das plantas têm provado as suas propriedades medicinais. O linalol (C10H18O) é um dos principais compostos orgânicos presentes nos óleos essenciais de numerosas espécies de plantas. Vários estudos recentes indicam que o linalol tem uma ampla gama de propriedades bioactivas sendo, os efeitos anticancerígenos, o principal foco de pesquisa da comunidade científica. Os promissores efeitos terapêuticos do linalol são todavia limitados pela sua baixa solubilidade em água e pela sua volatilidade. Recentemente, a encapsulação do linalol em nanopartículas revelou ultrapassar as limitações físico-químicas do composto aumentando a biodisponibilidade, a permeabilidade e a retenção nas células alvo, o que, conduz a um aumento da eficácia terapêutica. O principal objectivo da presente dissertação foi encapsular o linalol em nanopartículas lipídicas sólidas para uma potencial administração tópica. As nanopartículas carregadas com linalol foram produzidas com sucesso pela técnica de homogenização a alta pressão e optimizidas através da aplicação de um desenho factorial. As propriedades físico-químicas das nanopartículas produzidas no âmbito deste trabalho foram avaliadas recorrendo aos seguintes métodos: dispersão de luz dinâmica e electroforética, difracção de raios-X, calorimetria de varrimento diferencial, espectroscopia de infravermelhos e LUMiSizer®, uma centrífuga analítica de aceleração que avalia a estabilidade das dispersões. Além disso, para confirmar a encapsulação do linalol determinou-se a eficiência de encapsulação, capacidade de carga e o perfil de libertação cinético. Adicionalmente, para garantir a biocompatibilidade das nanopartículas, foi realizado um estudo de citotoxicidade em modelos celulares de pele humana. Por fim, de forma a prover uma consistência adequada para xiv administração tópica as nanopartículas obtidas foram incorporadas em hidrogeles e caracterizadas recorrendo a um texturómetro. A encapsulação do linalol foi efectivamente realizada com valores de eficiência superiores a 92 %. No entanto, as nanopartículas produzidas têm uma estabilidade limitada quando armazenadas o que pode ser facilmente resolvido. Particularmente, na linha celular tumoral as nanopartículas carregadas com o linalol exerceram efeitos citotóxicos nas concentrações mais altas, o que se traduz em resultados promissores. A incorporação das nanopartículas em hidrogeles revelou percepções interessantes no que diz respeito aos parâmetros cruciais para aumentar a performance da formulação. Em suma, a encapsulação de monoterpenos em sistemas de administração de fármacos reforça as suas propriedades antiproliferativas e anticancerígenas. Desta forma, a encapsulação de monoterpenos em nanopartículas lipídicas pode constituir uma valiosa e segura alternativa aos convencionais agentes quimioterapêuticos usados na terapia oncológica.
Descrição
Palavras-chave
Sistemas de Administração de Fármacos , Nanopartículas Lipídicas , Nanopartículas Lipídicas Sólidas , Monoterpenos , Linalol , Administração Tópica , Modelos Celulares de Pele Humana