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Title: Genetic and immunological characterization of a hyper-IgE Syndrome pedigree
Authors: Pombal, Diana Raquel Carneiro
Advisor: Liston, Adrian
Poeta, Patrícia
Keywords: Expressão génica
Genoma
Mutação
Sindrome de hyper-IgE
Issue Date: 4-May-2015
Abstract: Compreender o sistema imunológico e como é influenciado pelo genoma são processos fundamentais para desvendar a base genética da regulação e desregulação imunológica. Os avanços das ferramentas genéticas e estratégias de sequenciação potenciam a identificação de mutações causadoras de doenças mal compreendidas como a síndrome de hiper-IgE (HIES). HIES é uma imunodeficiência primária cujas características incluem eczema, infecções pulmonares recorrentes e níveis séricos de IgE extremamente elevados. HIES tem sido associada à herança mendeliana de mutações em STAT3, DOCK8 e TYK2, no entanto, a maior parte dos casos não tem causa genética conhecida. Neste estudo, trabalhamos uma família com dois casos de HIES. Os pacientes deste estudo, filhos de pais consanguíneos, foram diagnosticados com HIES, no entanto nenhuma mutação foi encontrada em STAT3, DOCK8 ou TYK2. Recorrendo a “whole-exome sequencing” encontrou-se um SNP codificante raro em CARD11. Este SNP foi considerado o melhor candidato para explicar o fenótipo do paciente, devido às semelhanças com o fenótipo murino de deficiência em Card11 (dermatite atópica, aumento dos níveis séricos de IgE e resposta imune mediada por células Th2). Com base nisto, a hipótese de que este SNP era a causa de HIES nos doentes foi formulada. Contudo, os nossos resultados excluem CARD11 de ser o gene causador do fenótipo clínico. A elaboração do perfil imunológico de um dos paciente revelou uma diminuição de células Th2, Tregs e células T CD4+ naïve, e um aumento nas células CD4+ em CD8+ de memória. Em suma, estes resultados sugerem que a HIES apresentada pelos pacientes pertence a uma nova categoria, quer de foro genético, quer de foro imunológico. Pesquisa adicional é necessária para identificar a causa da doença nesta família e pode contribuir para uma melhor compreensão da produção de IgE e de doenças mediadas por IgE.
Understanding the immune system and how it is influenced by the genome are key steps for unraveling the genetic basis of immunological regulation and dysregulation. Advances in genetic tools and sequencing strategies potentially allow us to identify novel disease-causing mutations in poorly understood diseases such as hyper-IgE syndrome (HIES). HIES is a primary immune deficiency characterized by eczema, recurrent skin and lung infection, and greatly increased serum levels of IgE. HIES has been linked to a Mendelian inheritance of mutations in STAT3, DOCK8 and TYK2, however, most cases do not have a known genetic cause. In this study we worked on a family which manifested two cases of HIES in children of consanguineous parents. The patients of this study were diagnosed with HIES, yet no mutation in STAT3, DOCK8 orTYK2 were found. Resorting to whole-exome sequencing we found a rare coding SNP in CARD11, which was considered the best candidate to explain the patient’s phenotype due to the similarities to the Card11-deficient mouse phenotype (atopic dermatitis, increased serum levels of IgE and Th2-driven immune response). Based on this we hypothesized that this SNP was causing HIES in the patients, however our results rule out CARD11 as the causable gene for the clinical phenotype. The immune phenotyping of one of the patient revealed a decrease in Th2 cells, Tregs and naïve CD4+ T cells, and an increase in memory CD4+ and CD8+ T cells. Together, these results suggest a novel category of HIES, in genetic and immunologic basis. Additional research to identify the disease causation in this family may contribute for the better understanding of IgE production and IgE-mediated diseases.
Description: Dissertação de Mestrado em Biotecnologia para as Ciências da Saúde
URI: http://hdl.handle.net/10348/4545
Document Type: Master Thesis
Appears in Collections:TD - Dissertações de Mestrado

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